Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich der beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse, und wir werden die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank abgleichen und Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zusenden.Zurück zu Zeitschriften » Klinische, kosmetische und investigative Dermatologie » Band 12Autoren Peter Rout D, Nair A, Gupta A, Kumar PVeröffentlicht am 8. Mai 2019 Band 2019:12 Seiten 333—344DOI https://doi.org/10.2147/CCID.S166849Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Jeffrey WeinbergDenice Peter Rout,* Anushka Nair,* Anand Gupta, Piyush Kumar Amity Institute of Biotechnology, Amity University Mumbai, Navi Mumbai, India *Diese Autoren haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen Abstract: Epidermolytic hyperkeratosis (EHK), früher als bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie bezeichnet ist eine autosomal dominante und seltene Erkrankung der Haut, von der beobachtet wurde, dass sie 1 von über 200.000 Säuglingen als Folge einer signifikanten Mutation in den Genen betrifft, die für die Keratinproteine ​​verantwortlich sind, hauptsächlich Keratin 1 und 10. Die Merkmale, die bei der Geburt vorhanden sind gehören Erythem und Blasenbildung.Bei Erwachsenen sind die Markenzeichen Hyperkeratose, Erosionen und Blasen.Die Hauptsymptome einschließlich Xerose, Juckreiz und schmerzhafter Fissur führen nicht nur zu kosmetischen Problemen, sondern auch zu Stress, Minderwertigkeitskomplexen und anderen psychischen Zuständen.Während die klinische Untersuchung, gefolgt von Bestätigungstests, einschließlich Histopathologie und elektronenmikroskopischer Beurteilung, zur Diagnose verwendet wird, können die Behandlungsmodalitäten für eine bessere Diagnose weiter verbessert werden.Dieser Artikel gibt einen Überblick über Subtypen der Ichthyose mit Schwerpunkt auf EHK, der Genetik hinter der Krankheit, kürzlich gemeldeten Mutationen, der bestehenden Diagnostik und Behandlung derselben und dem Potenzial neuer Modalitäten in Diagnose/Behandlung.Schlüsselwörter: epidermolytische Hyperkeratose, Ichthyose, Haut, HauterkrankungEpidermolytische Hyperkeratose (EHK), früher als bullöse kongenitale Ichthyosiformerythrodermie (BCIE) bezeichnet,1 ist eine autosomal dominante und seltene Erkrankung der Haut, von der beobachtet wurde, dass sie 1 von über 200.000 Säuglingen als Folge einer signifikanten Mutation in den Genen betrifft verantwortlich für die Keratinproteine.2,3 Diese Erkrankung wird histopathologisch als vererbbare Keratinisierungserkrankung der Haut wahrgenommen, die typischerweise durch Blasenbildung auf der Haut, Verklumpung des Tonofilaments (Keratinbündel) und Zytolyse in den sich abschließend differenzierenden Epidermiszellen identifiziert wird.4– 8 Neugeborene haben ein hohes Risiko, elektrolytische Erkrankungen zu entwickeln, die tödlich sein können, aber mit fortschreitendem Alter nehmen Blasenbildung und Rötung ab und werden im Laufe der Zeit durch eine fortschreitende Hyperkeratose in der Hornschicht ersetzt;die oberste Hautschicht beginnt sich zu verdicken und zeigt Blasenbildung.9 Zur Erneuerung der normalen menschlichen Epidermis bewegen sich Keratinozyten ständig von den proliferierenden Basalschichten zu den abschließend gut differenzierten Schuppen, die das Stratum corneum bilden,10 aber bei den Individuen durch EHK infiziert, wird dieser Prozess behindert, wodurch die normale epidermale Funktion als Barriere unwirksam wird.11 Erkenntnisse aus Hautläsionen legen nahe, dass die Spaltung des Gewebes intraepidermal mit der Trennung der mutierten suprabasalen Keratinozyten zusammen mit einer fokalen Hyperkeratose erfolgt.12 Die Untersuchung der Haut mit epidermolytischer Hyperkeratose mittels Elektronenmikroskopie hat die Bildung von Klumpen in den suprabasalen epidermalen Zellen der Keratin-Zwischenfilamente (KIF)13,14 zusammen mit dem Vorhandensein von Keratin 1 und Keratin 10 gezeigt.15,16 Solche Beobachtungen legten nahe, dass EHK damit verbunden ist Keratin 1 und Keratin 10. Dieses Paar existiert als multiple Heterodimere und bildet das KIF in deroberen Epidermisschicht, und eine Mutation in ihnen führt zu EHK.17 Die Expression der Keratinproteine ​​ist abhängig vom Zelltyp und dem Differenzierungszustand spezifisch für Epithelzellen.11Die allgemeine Struktur des Keratinproteins wird durch eine konservierte Stäbchendomäne zusammen mit unterschiedlichen vier alpha-helikalen Strukturen gebildet, die durch nichthelikale Linkersequenzen und auch durch kugelförmige und nichthelikale Sequenzen unterschiedlicher Zusammensetzung und Größe getrennt sind.18,19 Auf Chromosom 17 werden die kleinen, sauren Typ-I-Keratine kodiert (Keratine 9 bis 19), während auf Chromosom 12 die basischeren und großen Typ-II-Keratine kodiert werden (Keratine 1 bis 8).11,20–23 Jeder der beiden Keratintypen trägt ein Protein bei, um die heterodimere Untereinheit zu bilden, die eine gewundene Struktur ist, die dann die Tonofilamente bildet.11,24,25 Anfänglich wird beobachtet, dass die basalen Epidermiszellen nur die Keratine 5 und 14 exprimieren, aber wenn die Zellen beginnen, sich endgültig zu differenzieren und die Migration in Richtung der Dornschicht beginnen, wird die Expression der Keratinproteine ​​5 und 14 reduziert und stattdessen die Expression von Keratin 1 und Keratin 10 gefördert.26–29 In den suprabasalen Dorn- und Körnerzellen Clumping der Tonofilamente zusammen mit einem kollabierten Keratinfilamentnetzwerk umgibt die Kernregion und ist das Kennzeichen von EHK.5,30–32 Ein solcher Kollaps deutet im Allgemeinen auf einen Fehler in der Differenzierung des spezifischen Keratins hin,16,33 obwohl die anderen wahrscheinlichen Ursachen für EHK sind wurden als deformiertes Filaggrin identifiziert, das ein assoziiertes Protein für Keratinfilamente,31 ein Hüllvorläufer, Involucrin34 oder eine Anomalie im Metabolismus von Lysosomen ist.35 Es wurde beobachtet, dass die meisten Familien mit EHK prädisponiert für eine Kopplung in der Nähe des Genorts sind von Chromosom 12 für Typ-II-Keratine.36,37 Während mehrere Mutationen bereits bekannt sind, legt die Entdeckung neuer Mutationen, einschließlich c.475T>C, p.Ser159Pro) und c.562A>C in den letzten Jahren, weitere Untersuchungen zum Verständnis der Genetik nahe und Vererbung von EHK, um neuere Nachweis- und Behandlungsmethoden zu identifizieren.Dieser Artikel gibt einen Überblick über Subtypen der Ichthyose, mit Schwerpunkt auf epidermolytischer Hyperkeratose, der Genetik hinter der Krankheit, kürzlich entdeckten Mutationen, der bestehenden Diagnostik und Behandlung derselben und dem Potenzial neuer Modalitäten in der Diagnose/Behandlung.Ichthyosis ist eine Reihe von Verhornungsstörungen, die klinisch durch signifikante Schuppungsmuster und durch Hyperkeratose identifiziert werden, was eine histopathologische Charakterisierung ist.Die klinischen Subtypen dieser Störung basieren in der Regel auf dem Erbgang und den beobachteten klinischen und pathologischen Daten.38 Das Wort „Ichthy“ stammt vom griechischen Wort für „Fisch“.Da die Haut dicker wird und wie Fischschuppen aussieht, wurde die Störung als „Ichthyose“ bezeichnet.Diese Störung ist entweder erworben oder vererbt, und es gibt etwa 28 anerkannte Arten von Ichthyose und verwandten Hauterkrankungen.39 Ichthyose wird normalerweise kategorisiert als;echte Ichthyose, epidermolytische Hyperkeratose und ichthyosiforme Zustände.Jeder dieser Typen ist weiter in mehrere Untertypen unterteilt.In erster Linie fallen die autosomal-rezessiven, autosomal-dominanten und X-chromosomal-rezessiven Typen unter den wahren Ichthyose-Typ.40 Einige der anerkannten Haupttypen der vererbten Ichthyose sind: Ichthyosis vulgaris, Harlekin-Ichthyose, epidermolytische Hyperkeratose, kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie, X- verbundene Ichthyose, lokalisierte Ichthyose und lamelläre Ichthyose.Von den verschiedenen Typen ist die Ichthyosis vulgaris die häufigste Art der Ichthyose, die bei 1 von 250 Personen auftritt.41 Die X-chromosomale Ichthyose ist nur bei Männern spezifisch und tritt bei etwa 1 von 6.000 Geburten auf.42 Harlekin-Ichthyose ist eine der seltenen, aber extrem schweren Formen der erblichen Ichthyose, bei der ein betroffenes Kind aussieht, als würde es ein Harlekinkostüm tragen assoziiert mit rezessiven Genen.44 Die Gruppe der ichthyosiformen Dermatosen stellt ein riesiges klinisches Spektrum von Erkrankungen dar, bei denen kein genau definierter pathogenetischer Mechanismus für diese Zustände verantwortlich ist.45 Erworbene Ichthyose ist ein Zustand, der der Ichthyosis vulgaris sowohl klinisch als auch histologisch ähnlich ist und normalerweise im Erwachsenenalter in Verbindung auftritt mit anderen Krankheiten oder Lymphomen.46–52Eine seltene Form der Ichthyose mit klinischen Manifestationen bei der Geburt ist die epidermolytische Hyperkeratose (EHK), eine autosomal dominante Erkrankung unbekannter Ätiologie, von der berichtet wurde, dass sie etwa jeden 1 von 30.000 Menschen betrifft.Die Erkrankung ist vor allem durch eine hyperkeratotische Schuppung mit starker Blasenbildung als Folgewirkung einer Zytolyse in den Suprabasalzellen sowie einer Hyperproliferation in den Basalzellen gekennzeichnet.Gemäß dem histologischen Ansatz weist die Epidermis von Patienten, die an EHK leiden, eine verdickte, körnige Schicht und ein Stratum corneum mit unregelmäßig geformten und vergrößerten Zellen auf.53 An der hinteren Struktur sind nur die suprabasalen Schichten betroffen, wobei nämlich drei Hauptanomalien beobachtet werden : Verklumpung von Tonofilamenten, Keratohyalin-Körnchen und Kernen von unregelmäßiger Größe und Form sowie Degeneration der Zelle.Abbildung 1 zeigt die klinischen Merkmale von drei Keratin-bezogenen Zuständen, die mit EHK assoziiert sind.Abbildung 1 Klinische Merkmale von drei Keratinerkrankungen.(A) Blasen an den Fußsohlen eines Patienten mit der milderen Weber-Cockayne-Form der Epidermolysis bullosa simplex.(B) Weit verbreitete epidermolytische Hyperkeratose bei einem Patienten mit bullöser kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie.(C) Lokal begrenzte epidermolytische Hyperkeratose der Handflächen bei einer Mutter und einem Kind mit epidermolytischer palmoplantarer Keratodermie. Hinweis: Reproduziert von McLean WI.Genetische Erkrankungen der Handflächenhaut und des Nagels.JAnat.2003;202(1):133–141 mit Genehmigung von John Wiley and Sons.54Abbildung 1 Klinische Merkmale von drei Keratinerkrankungen.(A) Blasen an den Fußsohlen eines Patienten mit der milderen Weber-Cockayne-Form der Epidermolysis bullosa simplex.(B) Weit verbreitete epidermolytische Hyperkeratose bei einem Patienten mit bullöser kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie.(C) Lokal begrenzte epidermolytische Hyperkeratose der Handflächen bei einer Mutter und einem Kind mit epidermolytischer palmoplantarer Keratodermie. Hinweis: Reproduziert von McLean WI.Genetische Erkrankungen der Handflächenhaut und des Nagels.JAnat.2003;202(1):133–141 mit Genehmigung von John Wiley and Sons.54Die wichtigsten Proteine, die für die strukturelle Entwicklung der Epidermis erforderlich sind, sind die Keratinproteine.55 Durch die Untersuchung der Keratin-Gensequenzen, das Verständnis der Umschaltung der Keratin-Genexpression, die auftritt, wenn Epidermiszellen sich weiter differenzieren, und die Analyse, wie Keratine zu 10 nm aggregieren Filamente hat zum grundlegenden Verständnis der genetischen Grundlagen der epidermolytischen Hyperkeratose geführt.An der Schnittstelle zwischen den Umweltbedingungen und dem menschlichen Körper spielt die Epidermis eine schützende Rolle.56 Sie erfüllt diese Rolle, indem sie eine massive Zytoskelettstruktur bildet, die aus 10 nm dicken Keratinfilamenten besteht.Basale Epidermiszellen stellen ein komplexes Netzwerk relativ verteilter Keratinfilamente dar, die aus Keratin K14 vom Typ I und Keratin K5 vom Typ II bestehen.57,58 Sobald die Basalzellen ihre Teilung beenden und ihre Reise zur Hautoberfläche beginnen, wechseln sie von der Expression der K14- und K5-Gene zu K10 (Typ I) und K1 (Typ II).26,59 Gleichzeitig verklumpen K1/K10-Filamente der suprabasalen Zellen, um tonofibrilläre Bündel zu bilden, die dicker sind als die tonofibrillären Bündel K5/K14 von die Basalzellen, was zu einer verbesserten Fähigkeit der Keratine führt, die schädigenden Phasen zu überleben, wenn die Produktion von abgeflachten Schuppen auftritt, wodurch 85 % der Keratinozyten als Keratin endgültig differenziert bleiben.Keratine sind Teil der Superfamilie der intermediären Filament (IF)-Proteine, die sich in vitro selbst zu 10 nm Kern- oder Zytoskelett-Matrixfasern zusammenfügen können.60,61 Das klassische Merkmal der Zytoskelett-IF-Polypeptide ist die 310 Aminosäure lange α-Helix Spule, die zentral angeordnet ist und als Stab bezeichnet wird, umfassend Heptaden-Wiederholungen von hydrophoben Einheiten, die es ihnen ermöglichen, sich um ein anderes IF-Protein entlang einer Dichtung zu wickeln, die ebenfalls hydrophob ist.Dieser Stab ist weiter in vier verschiedene Segmente unterteilt, die als Helix 1A, 1B, 2A und 2B bekannt sind, und ist auch durch drei nicht-helikale, kurze Verbindungssegmente verbunden.Die Stäbchenregionen der Keratine Typ I und Typ II bilden ungestaffelte, parallele Heterodimere, von denen sich zwei dann in antiparallelen Richtungen ausrichten, um strukturell stabile Heterodimere zu bilden.61 Über 5.000 Heterotetramere neigen dann dazu, ein Netzwerk mit einer komplexen Hierarchie von End-to-End- und zu bilden laterale Assoziationen, um ein einzelnes 10-nm-IF mit einer Länge von 10–20 µm zu bilden.62,63EHK ist histopathologisch gekennzeichnet durch (1) Verklumpung von Tonofilamenten und Aggregation von perinukleären Schalen von Tonofilamenten innerhalb der suprabasalen Zellen;(2) eine basale Epidermisschicht, die normal, aber manchmal hyperproliferativ ist;(3) eine körnige, verdickte Schicht und ein Stratum corneum und (4) eine Degeneration von Zellen in den suprabasalen Schichten, die im unteren Dornbereich beginnt und sich vergrößert, während eine terminale Differenzierung der Zellen auftritt.55 Ichthyosis hystrix und palmoplantare Keratodermie weisen beide Merkmale auf, die dies implizieren sie sind mildere Versionen von EHK.Ein grundlegendes Verständnis auf genetischer Ebene von EHK ergibt sich aus der deutlichen Ähnlichkeit zwischen der Verklumpung der Tonofilamente in den Suprabasalzellen, die in der Haut einer an EHK erkrankten Person auftritt, mit dem Auftreten in den Basalzellen der Haut einer Person die an Epidermolysis bullosa simplex (EBS) leiden.13 EHK-Klumpen assoziieren nur mit solchen Antikörpern, die spezifisch für K10 und K1 sind.15,16 Aus den anfänglichen transgenen Mausstudien wurde vorhergesagt, dass EHK eine genetische Störung ist, für die K1 und K10 verantwortlich sind verantwortlich, in Anbetracht der spiegelbildlichen Parallelen zwischen den ultrastrukturellen und morphologischen Merkmalen von EHK und EBS, zusammen mit dem Verständnis, dass die epidermalen Zellen, wenn sie ihre terminale Differenzierung beginnen, in die Expression von K1- und K10-Genen übergehen.64 Pathobiologische und biochemische Merkmale des Menschen Störung EHK wurden von den transgenen Mäusen dargestellt, die ein reduziertes menschliches K10-Gen exprimierten.53 In anderen Studien wurden die Verknüpfungen des Keratin-GensKlumpen auf spezifischen Chromosomen 12 und 17 der von EHK betroffenen Mitglieder und von palmoplantarer Keratodermie (PPK) betroffenen Mitglieder wurden untersucht, was die Idee weiter verstärkte, dass diese Erkrankungen der suprabasalen Schichten Keratin-basierte Erkrankungen sind.10,65–70 Es ergaben sich vollständige Beweise aus der direkten Sequenzierung der beiden Gene, nämlich K1 und K10, die direkt aus der DNA des Patienten isoliert wurden.Punktmutationen in K1- oder K10-Genen wurden ursprünglich in drei unabhängigen Studien mit getrennten Fällen von menschlicher EHK beobachtet.11,37,53 Jetzt wurden mehrere andere signifikante Punktsubstitutionen berichtet.17,71–74Gemäß den Ergebnissen der First Ichthyosis Consensus Conference in Soreze, 2009, wurde festgestellt, dass Ichthyose unter die breite Kategorie der Mendelschen Verhornungsstörungen (MEDOC) fällt.75,76 Vererbte Ichthyose wird als eine Krankheitsgruppe innerhalb der größeren Gruppe angesehen von MEDOC, das durch Mutationen gekennzeichnet ist, die in den Genen verursacht werden, die für die Bildung der Hautbarriere verantwortlich sind.Gegenwärtig wird die vererbte Ichthyose basierend auf der Molekulargenetik der Erkrankung weiter klassifiziert als nicht-syndromale Ichthyosen und Ichthyose-Syndrome.77 Von der nicht-syndromalen Ichthyose ist die keratinopathische Ichthyose ein vorgeschlagener Überbegriff, unter dem EHK, ringförmige epidermolytische Ichthyose (AEI), oberflächlich ist epidermolytische Ichthyose (SEI) usw. abgedeckt sind.Die keratinopathischen Ichthyosen sind alle durch Mutationen in den Genen KRT1, KRT2 und KRT10 der Keratinfamilie gekennzeichnet.Das Vererbungsmuster von EHK wurde umfassend untersucht und wird überwiegend als autosomal-dominante Vererbung verstanden, wobei mehrere Fälle auch als Folge spontaner Mutationen identifiziert wurden.Die Familiengeschichte der Krankheit wird durch Stammbaumanalyse der spezifischen Keratin-Gene, nämlich KRT1, KRT2 und KRT10, untersucht.Techniken wie Immunhistochemie, Immunzytochemie, Lichtmikroskopie, Elektronenmikroskopie usw. werden verwendet, um die Expression der Gene auf Gewebe- und Zellebene zu screenen und dabei zu helfen, das Vererbungsmuster zu bestimmen und zu diagnostizieren.Es wurde beobachtet, dass EHK hauptsächlich durch Mutationen in den Genen KRT1 und KRT10 verursacht wird.Mehrere Studien berichten, dass Punktmutationen in den konservierten Regionen für die Entstehung dieser Krankheit verantwortlich sind.Chipev et al. identifizierten eine Punktmutation in der H1-Subdomäne des intermediären Keratin-1-Filaments, bei der eine Leucin-zu-Prolin-Mutation auftritt.37 Diese Mutation wurde unter Verwendung von Elektronenmikroskopie und quantitativem Konkurrenzassay beobachtet, und es wurde der Schluss gezogen, dass die Mutation zu einer ernsthaften Beeinträchtigung führte Struktur und Organisation von Keratinfilamenten.Syder et al. untersuchten die Korrelation zwischen der Schwere der Erkrankung und dem Ausmaß der Mutation für schwere EHK-Inzidenzen.73 Sie zeigten durch ihre Studien, dass eine Mutation von Arginin zu Histidin am Aminoende der α-helikalen Stäbchendomäne von KRT10 und von Tyrosin zu Cystein Mutationen in der Carboxy-Domäne von KRT1 haben eine Bedeutung für den Schweregrad von EHK.Virtanenet al.untersuchten eine interessante Mutation, bei der eine komplexe Insertion/Deletion zum ersten jemals gemeldeten Fall der Deletion eines gesamten Exons führte, nämlich Exon 6 von KRT1, was zur Entfernung von 42 Aminosäuren aus der 2B-Helix des Proteins führte, was zu einer schweren Form von EHK.78 Es wurde beobachtet, dass die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei Patienten mit EHK sehr komplex sind.Es ist eine Störung, bei der die Genotyp-Phänotyp-Beziehungen von den Mutationen im Keratin-Gen und von der Position der Mutation innerhalb des Gens abhängen.Die Korrelation wird auch basierend auf dem Grad der mutierten Allel-Expression und der funktionellen Bedeutung der Aminosäuresubstitution verstanden.Klinische Studien zusammen mit In-vivo-Studien an transgenen Mäusen haben gezeigt, dass sie die Theorie der Mutation in Keratin-Genen stützen, die zu unterschiedlichen Phänotypen führen Phänotyp.Das Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Mutationen kann den Weg zu Gentherapie- und Genersatztechnologien weisen, um diese Syndrome zu lindern.Chen et al. berichteten über einen Fall von heterozygoter Missense-Mutation (Exon 1 von KRT10) mit einem Übergang von T zu C (c.475T>C), der zu Prolin an Aminosäureposition 159 (p.Ser159Pro) führte.Die Fälle zeigten schwere Formen von EHK.80 Eine neuartige Mutation in KRT1 (c.562A>C; p.N188H) wurde von Eskin-Schwartz et al.Während die Histologie eine Zell-Zell-Dissoziation in der Epidermis mit Akantholyseherden zeigte, wurden keine epidermolytischen Veränderungen beobachtet.Eine reduzierte Expression mehrerer desmosomaler Proteine, darunter Desmoglein 1, Desmoplakin, Plakoglobin, E-Cadherin sowie Keratin 10, wurde durch Immunfärbung nachgewiesen, was auf Einschränkungen bei der Diagnose von EHK durch Histologie allein hindeutet.81 Einige andere Mutationen, die interessant zu erforschen sein könnten, sind KDSR ( 3-Ketodihydrosphingosin-Reduktase),82 PNPLA1,83 SDR9C7,84 und ELOVL1.85 Terrinoni et al. (2018) haben zusätzliche Rollen von KRT1- und KRT10-assoziierten Mutationen bei der Entwicklung einer seltenen Manifestation der epidermolytischen Ichthyose gezeigt – Ichthyosis hystrix von Curth-Macklin. 86 Während das gleichzeitige Auftreten anderer Krankheiten nicht üblich ist, wurde kürzlich bei einer 12-jährigen Frau über eine zufällige latente Tuberkulose und ein Erythema anulare centrifugum berichtet.87 Solche Assoziationen müssen weiter untersucht werden.Die Diagnose von Patienten mit EHK wird im Allgemeinen aus klinischen Gründen gestellt;Nichtsdestotrotz wurde bisher nur ein einziger klinischer Bewertungsrahmen für die Feststellung von EHK vorgeschlagen, der leichte dunkle Schuppung, Keratosis pilaris und erweiterte palmoplantare Markierungen umfasst.Neben kosmetischen Problemen leiden EHK-Patienten normalerweise unter einer Progression medizinischer Probleme, die spezifisch oder indirekt mit pathophysiologischen Parametern wie Zellkollaps, Blasenbildung und beeinträchtigter Barrierefunktion identifiziert werden.Die kompensatorische Hyperproliferation dieser physiologischen Einheiten führt zu Hyperkeratose.Ein Dermatologe kann den Zustand beurteilen und ein Dermoskop zur besseren Visualisierung verwenden.Hyperkeratose kann von leicht bis schwer variieren und tritt typischerweise stärker über Gelenken und an Beugestellen auf.Die Schuppe wird klassischerweise als gewellt oder kartonartig beschrieben.Bei einigen Patienten treten auch Gelenkkontrakturen auf.Haare, Nägel und Zähne sind normal und Ektropium fehlt im Allgemeinen.Oberflächliche bakterielle Infektionen sind häufig und gehen oft mit einem charakteristischen Hautgeruch einher.Einige der Grundsymptome, die für die Prognose im Vordergrund stehen, umfassen Xerose, Juckreiz, schmerzhafte Risse in der verdickten Haut, Erythem, Anhidrose, Ektropium und verminderte Beweglichkeit der Gelenke und sind in Tabelle 1 aufgeführt.Tab. 1 Häufige Symptome und pathophysiologische Parameter der epidermolytischen HyperkeratoseTab. 1 Häufige Symptome und pathophysiologische Parameter der epidermolytischen HyperkeratoseImmunhistochemie (IHC) kann bei der Schlussfolgerung von EHK und ARCI hilfreich sein, wenn Antikörper gegen das vermutete Bewerberprotein zugänglich sind und die Mutation(en) des Patienten eine Deletion besonders anomaler Proteinartikulation in der Epidermis verursacht.88 Elektronenmikroskopische Muster in der Die obere Epidermis war in der Vergangenheit eine der diagnostischen Methoden, um das Vorhandensein eines Zustands von EHK oder seinen Typen zu kommentieren.89 In jedem Fall ist die Elektronenmikroskopie teuer, langwierig und erfordert einzigartige neurotische Fähigkeiten, die nicht allgemein zugänglich sind.Die elektronenmikroskopische Untersuchung ist dennoch äußerst wertvoll bei der Beschreibung der Zellorganellen in Körnerzellen und ungewöhnlicher Lipidstrukturen in der Epidermis unter Verwendung von Rutheniumtetroxid Postobsession, das die Lipidhüllen und Lipiddoppelschichten im Stratum Corneum perfekt abbildet.90–92Die histologischen Befunde mit Hämatoxylin und Eosin können nicht eindeutig mit EHK in Verbindung gebracht werden.Typische Befunde sind eine ausgeprägte Hyperkeratose, eine dicke Körnerschicht, grobe keratohyalinen Granula und eine vakuoläre Degeneration der oberen Epidermis.Gelegentlich werden tiefere Körnerzellen dicht, vergrößert und unregelmäßig geformt, und diese Massen scheinen Keratohyalin-Körnchen zu sein.Darüber hinaus wird auch eine Dyskeratose gefunden .in unterschiedlichen Konzentrationen.93 Patienten, deren pathologische Schnitte eine kontinuierliche Beteiligung der gesamten horizontalen Epidermis mit diesen charakteristischen Befunden zeigen, haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine generalisierte Erkrankung;diejenigen mit fokaler Beteiligung, die Lückenbereiche der normalen Epidermis zeigen, haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine mosaikartige Form der epidermolytischen Ichthyose.39Die Didesoxy-Sequenzierung (Sanger-Sequenzierungsmethode) wurde als der unnachahmliche Standard für die Diagnose von EHK angesehen, mit der die Kodierung eines Teils der vermuteten EHK-verursachenden Qualität Exon für Exon seziert wurde.In jüngster Zeit wurden Fortschritte bei der massiven parallelen Sequenzierung erzielt und für die erbliche Diagnostik in erheblichem Umfang angewendet, insbesondere bei genetisch heterogenen Krankheiten.Die Sequenzierung der nächsten Generation kann jedoch nicht mit der klinischen Analyse der verschiedenen Formen der Ichthyose mithalten, aber die Multigen-Panel-Sequenzierung, die alle vermuteten Kandidatengene in einer Analyse umfasst, ist der diagnostische Goldstandard.94,95Verschiedene Ansätze werden zum Screenen eines betroffenen Fötus verwendet, nämlich: (1) Amniozentese zur Chromosomenanalyse, biochemischen Analyse und für kultivierte Fibroblasten;(2) für fötale Hautbiopsie und für visuelle Inspektion, Fetoskopie;(3) mütterliches Serum-Screening.96–99 Fetoskopie zusammen mit Hautbiopsie und Amniozentese sind die am häufigsten verwendeten diagnostischen Verfahren.99,100 Ende des zweiten Trimesters entwickelt es sich zu einem mehrschichtigen Plattenepithel.101 Für den Beginn der Keratinisierung gibt es eine regionale Variation, das heißt, sie tritt nach 24 Wochen in der gesamten Haut auf, während sie in den Haarfollikeln nach etwa 15 Wochen auftritt.102 Vor der 24. Schwangerschaftswoche kann das Auftreten von vorzeitiger Hyperkeratose und Keratinisierung, die durch fetale Hautbiopsie beobachtet werden, als epidermolytische Hyperkeratose diagnostiziert werden.97 Unabhängig davon, ob diese fortschrittlichen Techniken vorhanden sind, werden die breiten Anwendungen des diagnostischen Screenings aufgrund mehrerer Einschränkungen, wie z. B. begrenzter Empfindlichkeit, eingeschränkt der Analyse einer Mutation oder genetischen Heterogenität.103Mehrere moderne Methoden, die auf optischen und spektroskopischen Techniken wie Raman-Spektroskopie und optischer Kohärenztomographie basieren, haben Potenzial für die In-vivo-Identifizierung von Krankheiten wie Krebs, einschließlich Hautkrebs und anderen Hauterkrankungen, gezeigt.104–111 Diese Modalitäten können für EHK und andere untersucht werden auch Hauterkrankungen.Eine kürzlich von Lima et al. durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Nicht-Melanom-Hautkrebs von aktinischer Keratose (AK) und normaler Haut unterschieden wird112, was auf das Potenzial der Technik bei der Erforschung anderer Hauterkrankungen einschließlich EHK hindeutet.Eine systematische Übersicht über Therapien, klinische Studien mit Arzneimitteln und Behandlungsstrategien wurde im folgenden Abschnitt diskutiert und von verschiedenen Quellen bestätigt.Eines der Hauptziele der EHK-Therapie ist es, Schuppen zu entfernen und unangenehme Trockenheit der Haut (Xerose) zu verringern, ohne übermäßige Reizungen zu verursachen.Um dies zu erreichen, müssen folgende Gesichtspunkte berücksichtigt werden, bevor eine Behandlung befürwortet wird: Alter und Geschlecht des Patienten (Kinder haben eine schlanke Haut und eine höhere Hautoberfläche oder einen höheren Körpergewichtsanteil, wodurch sich das Risiko für systemische Toxizität; Schwangere sollten keinen möglicherweise teratogenen Verbindungen ausgesetzt werden).Die Art und Schwere der Erkrankung (dicke Schuppen erfordern keratolytische Mittel, Xerose erfordert nur Weichmacher, Fissuren, Spalten und Erosionen können die Verwendung von Keratolytika blockieren und erfordern eine antimikrobielle Behandlung).Ausmaß und Ort der Hautläsionen (Ganzkörperanwendung erhöht das Risiko einer systemischen Toxizität; Gesichts- und Beugestellen erfordern normalerweise eine weniger wirksame Behandlung und sind stärker von Hautreizungen bedroht).113Obwohl es noch keine endgültige Behandlung für EHK gibt, basieren mehrere Behandlungsstrategien auf der Verwendung von Weichmachern, topischen Keratolytika und oralen Retinoiden.Die erste Therapielinie umfasst die Verwendung einer breiten Palette von Weichmachern und topischen Keratolytika, die darauf abzielen, die Abschuppung zu beschleunigen und das Erscheinungsbild der Haut zu verbessern.Dazu gehören Harnstoff, Milchsäure, Glykolsäure, Glycerin, Paraffin, Propylenglykol, Ammoniumlactat, Salicylsäure, Tazaroten, N-Acetylcystein und eine Vielzahl von Fettcremes.114Der Wirkungsmechanismus gängiger Zusatzstoffe in den Emolliens lässt sich dahingehend festhalten, dass Verbindungen wie NaCl, Harnstoff, Glycerin besonders hautfeuchtigkeitsspendend wirken.In ähnlicher Weise wirken Vaseline und andere Lipide auf die Schmierung und Begleitstoffe wie α-Hydroxysäuren,21 Harnstoff (>5%), Propylenglycol, Salicylsäure, N-Acetylcysteinamid wirken auf die Keratolyse der Epidermisschicht.In ähnlicher Weise wirken Retinoide und Calcipotriol als Modulatoren der antimikrobiellen Differenzierung.115 Eine Zusammenfassung findet sich in Tabelle 2. Aqua-Glycol-Lotion ist eine im Handel erhältliche Form von α-Hydroxysäure.Milchsäure ist in einer verschreibungspflichtigen Form von 12 % Ammoniumlactat-Lotion (Lac-Hydrin) oder als Mischung auf Rezept erhältlich, wobei 5–10 % in einem Trägerlösungsmittel geeignet sind.Tab. 2 Wirkmechanismus gängiger Zusatzstoffe in SalbenTab. 2 Wirkmechanismus gängiger Zusatzstoffe in SalbenDie anspruchsvollste Methode zur Behandlung von Ichthyosis vulgaris und X-chromosomal-rezessiver Ichthyose (XRI) wäre der Ausgleich fehlender oder überschüssiger Komponenten im Hornschichtscilicet, unzureichender Abbauprodukte von Filaggrin bzw. übermäßigem Cholesterinsulfat.Auf jeden Fall wurde der Verwendung cholesterinhaltiger Cremes zum Ausgleich der erhöhten Cholesterinsulfatspiegel in XRI-Haut ein gewisser Erfolg zugeschrieben.119 Weichmacher, die eine physiologische Mischung aus Ceramiden und anderen Hautlipiden umfassen, haben gezeigt, dass sie die Hautbarriere unter verschiedenen Bedingungen wiederherstellen.120Durch die Verwendung einer Kombination von mindestens zwei keratolytischen Spezialisten und Lotionen in derselben lipophilen Cremebasis ist es häufig denkbar, zusätzliche oder sogar synergistische Wirkungen bei lamellärer Ichthyose zu erzielen, ohne dass die Notwendigkeit besteht, scheuernde Konzentrationen eines der Wirkstoffe allein zu verwenden.121,122Die Therapie für EHK ist ziemlich durchsetzungsfähig, da die Hyperkeratose verringert werden muss, um die verzerrenden und fauligen Schuppen zu begrenzen, die zahlreiche Mikroorganismen beherbergen.Eine zu starke keratolytische Behandlung verschlimmert den Zustand, indem sie die epidermale Obstruktion weiter stört, was die Gefahr von quälenden Blasen und krankheitsanfälligen Hautzerstörungen erhöht.Die Anwendung einiger Medikamente wie Tazaroten,123 N-Acetylcystein,124,125 Liarozol und Calcipotriol126-128 hat zu einem gewissen Erfolg geführt, da diese Medikamente wahrscheinlich durch Verringerung der epidermalen Hyperproliferation wirken und die Keratinozytendifferenzierung und damit die Korneozytenfunktion beeinflussen.Abgesehen von kurzzeitigem Stechen, Pruritus oder Hautentzündung beim Auftragen der Salben sind die frühen lokalen Nebenwirkungen der topischen Behandlung im Allgemeinen vernachlässigbar, und jede tödliche Langzeitwirkung kann normalerweise begrenzt werden, wenn die topischen Heilmittel effektiv eingesetzt werden.Die topische Behandlung erfordert einen erheblichen Zeitaufwand und muss regelmäßig gemäß den Anweisungen verabreicht werden.Die Bestimmung einer vernünftigen Cremebasis (hydrophil oder lipophil, nicht-okklusiv oder semi-okklusiv) ist auf diese Weise nicht nur für die optimale pharmakologische Wirkung der dynamischen Inhaltsstoffe von Bedeutung, sondern auch für ihre Pharmakokinetik und transkutane Penetration.129Retinoide haben eine keratolytische Wirkung, die das Absplittern von Schuppen von der Oberfläche fördert und einer unzumutbaren Hyperkeratose entgegenwirkt, was zu einer typischeren Dichte und verbesserten Funktion der Hornschicht führt.115 Während der Bereich der Lebensfähigkeit und Toxizität verschiedener Retinoide vergleichbar und deckungsgleich ist, sind sie es nicht ununterscheidbar.Die aromatischen Retinoide haben im Allgemeinen einen stärkeren Einfluss auf die volare Haut, was zu einem Vorteil bei der Behandlung von palmoplantarer Hyperkeratose führt.130–132 Eine der Nebenwirkungen des Konsums von Retinoiden ist die erhöhte Hautbrüchigkeit.133 Wenn die Haut zu Blasenbildung neigt Im Fall von EHK verbessert der Konsum von Retinoiden den Zustand auf einem intensiveren Niveau.Es wurde entdeckt, dass eine Behandlung mit Retinoiden, die topisch als Tretinoin, Tazaroten oder Adapalen und grundlegend als Acitretin verabreicht werden, bei Patienten mit Mutationen in KRT10 im Gegensatz zu Patienten mit Veränderungen in KRT1 durchführbarer ist.Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.Pädiatrie.Plus eins.Vol.Vol.2019.Lanzette.Lanzette.Vol.Dieses Werk wird von Dove Medical Press Limited veröffentlicht und lizenziert.Die vollständigen Bedingungen dieser Lizenz sind unter https://www.dovepress.com/terms.php verfügbar und beinhalten die Creative Commons Attribution – Non Commercial (unported, v3.0) License.Durch den Zugriff auf das Werk akzeptieren Sie hiermit die Bedingungen.Nicht-kommerzielle Nutzungen des Werks sind ohne weitere Genehmigung von Dove Medical Press Limited gestattet, vorausgesetzt, das Werk wird ordnungsgemäß genannt.Für die Erlaubnis zur kommerziellen Nutzung dieses Werks lesen Sie bitte die Absätze 4.2 und 5 unserer Nutzungsbedingungen.Kontaktieren Sie uns • Datenschutzrichtlinie • Verbände und Partner • Referenzen • Allgemeine Geschäftsbedingungen • Empfehlen Sie diese Seite • TopKontaktieren Sie uns • Datenschutzrichtlinie© Copyright 2023 • Dove Press Ltd • Softwareentwicklung von maffey.com • Webdesign von AdhesionDie in allen hier veröffentlichten Artikeln 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